La cinquième saison est marquée par la naissance de Jamie, le petit dernier de la famille, qui était né à la fin de la quatrième saison, et de ses premières aventures. Reese cherche à gagner son indépendance, en habitant quelques temps dans un appartement, puis en s'engageant dans l'armée en fin de saison, Malcolm s'affirme de plus en plus au sein de la famille et au lycée, et la grand-mère Ida fait quant à elle son retour dans plusieurs épisodes savoureux. Quant à Hal, il connaît de problèmes avec son entreprise en fin de saison.